近幾十年來，隨著多種治療藥物的開發(fā)，多發(fā)性硬化癥(MS)治療領(lǐng)域發(fā)生了革命性進(jìn)展，這些藥物顯著減輕了癥狀并減緩了疾病進(jìn)展。盡管有許多藥物可用于治療MS，但它們主要側(cè)重于阻止疾病進(jìn)展和改善癥狀，想要實(shí)現(xiàn)髓鞘再生和神經(jīng)元再生難度很大。

在此背景下，干細(xì)胞療法的潛力逐漸受到重視，它憑借固有的多能性和分化為多種細(xì)胞類型能力，讓其處于神經(jīng)再生醫(yī)學(xué)研究先鋒地位，這為MS復(fù)雜挑戰(zhàn)提供了廣闊前景，也為MS患者帶來新希望。

目前關(guān)于MS的研究主要集中在特定類型干細(xì)胞或特定MS亞型，對(duì)臨床前和臨床研究全面評(píng)估以及安全性和局限性的深入討論缺乏足夠重視。因此，Wu等通過本次綜述為干細(xì)胞治療MS進(jìn)一步發(fā)展提供深刻見解和指導(dǎo)，促進(jìn)其更廣泛的應(yīng)用和整合。

每一種干細(xì)胞都具有其獨(dú)特特性，對(duì)治療應(yīng)用的貢獻(xiàn)不同，凸顯了干細(xì)胞療法在臨床領(lǐng)域的多樣性和多功能性。干細(xì)胞一個(gè)關(guān)鍵特性是它們能夠轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，這為神經(jīng)組織修復(fù)提供了可行策略。下文列舉了部分干細(xì)胞治療MS的案例。

一、造血干細(xì)胞(HSCs)在MS中的應(yīng)用

1.HSCs治療機(jī)制

目前有2個(gè)主要假設(shè)來解釋其功效。第1個(gè)是廣泛接受的假設(shè)，HSCs移植MS成功因素源于其“重置”免疫系統(tǒng)能力，這一更新過程重新建立了免疫耐受和調(diào)節(jié)功能，有效抑制了患者的自身免疫活動(dòng)。對(duì)HSCs移植效果的另一種解釋可能涉及預(yù)處理方案中T細(xì)胞的長(zhǎng)期消耗，導(dǎo)致持續(xù)免疫靜止，消除了顯著的自身免疫活性。

2.HSCs移植臨床證據(jù)

1997年Fassas等首創(chuàng)了這種方法，將外周血HSCs移植應(yīng)用于進(jìn)展型MS患者，移植后通過斯克里普斯神經(jīng)功能評(píng)定量表(SNRS)評(píng)估發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能有所改善，表明外周血HSCs移植相對(duì)安全，不會(huì)加重病情，這一發(fā)現(xiàn)給后續(xù)HSCs治療MS提供了研究方向。

最近一項(xiàng)研究評(píng)估了自體HSCs治療507名MS患者的臨床效果，這項(xiàng)全面單中心研究包括414名RRMS患者和93名SPMS患者，所有患者均接受非清髓性自體HSCs移植，報(bào)告5年生存率高達(dá)98.8% (99)。

3.HSCs移植臨床安全性

目前關(guān)于HSCs移植MS成功案例有很多，也強(qiáng)調(diào)了固有風(fēng)險(xiǎn)，其中免疫排斥對(duì)HSCs移植構(gòu)成了重大障礙，特別是對(duì)于免疫反應(yīng)過度活躍的MS患者，移植后GvHD仍然是HSCs移植治療失敗和死亡率增加的主要原因。

有研究發(fā)現(xiàn)，通過移植前評(píng)估供體來源的HSCs表達(dá)標(biāo)記物（例如IL-12和IFNγ），可以促進(jìn)預(yù)測(cè)免疫排斥反應(yīng)發(fā)生，從而提高HSCs移植的有效性和安全性。

二、間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)在MS中的應(yīng)用

1.MSCs治療機(jī)制

盡管MSCs帶來的治療益處確切機(jī)制尚有待完全闡明，但已有研究表明，MSCs能遷移到受損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減輕損傷嚴(yán)重程度，增加病變區(qū)域少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系細(xì)胞的存在，從而促進(jìn)功能恢復(fù)。

MSCs可分泌多種細(xì)胞因子，促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元發(fā)育，在髓鞘再生中能發(fā)揮至關(guān)重要作用。MSCs還可通過抑制T細(xì)胞增殖和激活、減少炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞反應(yīng)，發(fā)揮抗炎功能。

2.MSCs臨床證據(jù)

國(guó)際間充質(zhì)干細(xì)胞移植研究小組(IMSCTSG)啟動(dòng)了一項(xiàng)I/II期試驗(yàn)，以評(píng)估自體MSCs治療MS患者的療效，參與者被分為兩組，一組接受自體BM-MSCs靜脈輸注，另一組接受匹配的安慰劑。該試驗(yàn)結(jié)果表明，接受MSCs治療的MS患者在治療后6個(gè)月內(nèi)新病灶數(shù)量減少，病灶體積顯著減小。

Petrou等探討了一項(xiàng)MSCs治療RRMS和進(jìn)展性MS患者的安全性和臨床療效，經(jīng)過對(duì)48名MS患者為期14個(gè)月研究后，發(fā)現(xiàn)接受MSCs移植的患者中沒有與治療相關(guān)的嚴(yán)重安全問題。與安慰劑組相比，MSCs移植受試者疾病復(fù)發(fā)率明顯降低，并且在影像學(xué)和認(rèn)知測(cè)試中表現(xiàn)出更有益的治療效果。

3.MSCs移植臨床安全性

關(guān)于治療安全性，多項(xiàng)研究均已證實(shí)了MSCs移植MS患者的總體安全性，臨床數(shù)據(jù)顯示，僅報(bào)告了一些潛在的輕微副作用，包括發(fā)燒和頭痛等，未發(fā)現(xiàn)與MSCs移植相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

三、神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)在MS中的應(yīng)用

1.NSCs治療機(jī)制

NSCs移植后，被發(fā)現(xiàn)定位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)炎區(qū)域的血管周圍，有效抑制了T細(xì)胞增殖和樹突狀細(xì)胞成熟。最近的臨床前研究結(jié)果表明，它們的治療作用主要通過免疫調(diào)節(jié)、增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)和恢復(fù)內(nèi)部穩(wěn)態(tài)來介導(dǎo)。

2.NSCs臨床證據(jù)和安全性

NSCs治療MS臨床研究尚未達(dá)到廣泛熱衷階段。一項(xiàng)評(píng)估SPMS同種異體NSCs移植的可行性、安全性和耐受性研究，對(duì)15名患者進(jìn)行了一年隨訪。結(jié)果表明，接受腦室內(nèi)NSCs注射以及免疫抑制治療的患者沒有出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡或嚴(yán)重不良事件。

另一項(xiàng)非隨機(jī)、開放標(biāo)簽I期臨床試驗(yàn)中，以單劑量移植的方式，將NSCs移植到進(jìn)行性MS患者脊髓中，這些細(xì)胞源自流產(chǎn)胎兒腦組織。試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告了參與者疾病生物標(biāo)志物的積極變化，沒有任何與治療相關(guān)副作用，術(shù)后3個(gè)月，在患者腦脊液中觀察到神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和抗炎因子顯著增加，表明移植NSCs具有潛在神經(jīng)保護(hù)作用。

這些令人信服的結(jié)果，證實(shí)了NSCs在治療MS方面的持續(xù)安全性和治療潛力，但NSCs有限的可用性給廣泛臨床應(yīng)用帶來了挑戰(zhàn)，這也促使了學(xué)者們?nèi)ヌ剿鞲菀撰@得的NSCs來源。

總 結(jié)：多發(fā)性硬化癥傳統(tǒng)療法受到副作用和療效限制，與能促進(jìn)神經(jīng)再生、神經(jīng)保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)的干細(xì)胞療法形成鮮明對(duì)比，隨著干細(xì)胞療法的快速發(fā)展，未來可能會(huì)改變多發(fā)性硬化癥治療格局。

盡管這些干細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥治療中取得了初步成功，但仍然存在重大挑戰(zhàn)，包括神經(jīng)誘導(dǎo)分化的調(diào)節(jié)、免疫排斥和倫理監(jiān)督，后續(xù)的研究不僅需要完善這些領(lǐng)域，還需要探索聯(lián)合療法以提高治療效果。

參考資料：

Lei Wu, Jing Lu, Tianye Lan, Dongmei Zhang, Hanying Xu, Zezheng Kang, Fang Peng and Jian Wang.Stem cell therapies: a new era in the treatment of multiple sclerosis.DOI 10.3389/fneur.2024.1389697.